Jurnal Farmasi Galenika (Galenika Journal of Pharmac.
: 26 Ae 35 ISSN : 2442-8744 .
http://jurnal.
id/jurnal/index.
php/Galenika/index DOI : 10.
22487/j24428744.
Pemodelan Farmakokinetika Berbasis Populasi dengan R: Model Dua Kompartemen Ekstravaskuler (Population-Based Pharmacokinetics Modeling with R: Two Compartment Extravascular Mode.
Dion Notario* Program Studi Farmasi.
Fakultas Kedokteran.
Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya.
Jakarta.
Indonesia Article Info:
Received: 16 Maret 2018 in revised form: 30 Maret 2018 Accepted: 2 April 2018 Available Online: 2 April 2018 Keywords:
Population-based pharmacokinetics Two-compartement Differential equation nlme and nlmeODE Corresponding Author:
Dion Notario Program Studi Farmasi.
FK.
Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya Jakarta Utara,14440.
Jakarta.
Indonesia Mobile : 081804175860 Email: dion.
natitivate@gmail.
ABSTRACT
A Tutorial of two-compartment extravascular population-based pharmacokinetics modeling was performed by differential equations and non-linear mixed effect model approach.
First, three-level differential equations of two-compartment pharmacokinetics were generated.
Then, covariate and non-covariate models were developed by nlmeODE and nlme packages installed in R.
The best model was selected according to AIC.
BIC, and LogLik value.
A model without covariates model was selected as the best model.
The selected model showed a goodness of fit with experimental dataset and residual plot of the model revealed that no violations of model In conclusion, nlme and nlmeODE is capable to generate an adequate predictive model of two-compartment population-based pharmacokinetics for extravascular route.
Copyright A 2017 JFG-UNTAD This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.
0 International license.
How to cite (APA 6th Styl.
Notario.
Pemodelan Farmakokinetika Ekstravaskuler.
Jurnal Farmasi Galenika doi:10.
22487/j24428744.
Berbasis Populasi dengan R: Model Dua Kompartemen Galenika Journal Pharmacy, 4.
Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
ABSTRAK
Sebuah tutorial farmakokinetika dua kompartemen ekstravaskuler berbasis populasi dilakukan dengan pendekatan persamaan diferensial dan model efek campuran non linear.
Pertama, disusun persamaan diferensial tiga tingkat dari model dua kompartemen ekstravaskuler.
Kemudian, dikembangkan model kovariat dan non-kovariat dengan paket nlmeODE dan nlme yang terpasang dalam perangkat lunak R.
Model terbaik dipilih berdasarkan nilai AIC.
BIC, dan LogLik.
Sebuah model tanpa kovariat dipilih sebagai model terbaik.
Model yang terpilih menunjukkan kesesuaian fungsi yang baik dengan data eksperimental dan plot residual model menunjukkan bahwa tidak terdapat satu pun asumsi yang dilanggar.
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa nlme dan nlmeODE mampu menghasilkan model prediktif farmakokinetika dua kompartemen berbasis populasi yang memadai untuk rute ekstravaskuler.
Kata Kunci : Farmakokinetika berbasis populasi.
Dua Kompartemen.
Persamaan differensial, nlme dan nlmeODE.
proses kalkulasi parameter farmakokinetika antara lain dengan WinSAAM.
R, dan PKSolver (Lee & Lee, 2017.
Stefanovski et al, 2003.
Tornye et al.
Zhang et al, 2.
Meskipun demikian, dari paket-paket perangkat lunak yang telah dikembangkan, terutama perangkat lunak sumber terbuka, belum pernah farmakokinetika populasi untuk model dua kompartemen ekstravaskuler dengan persamaan Padahal persamaan diferensial, dapat dikembangkan berbagai model farmakokinetika secara lebih leluasa, tanpa melakukan penyelesaian dengan teknik kalkulus Di lain pihak, tren farmakokinetika saat ini farmakokinetika berbasis populasi, bahkan FDA (Food and Drug Administratio.
mewajibkan penggunaan farmakokinetika berbasis populasi dalam uji klinik fase 1 dan akhir fase 2b (FDA, 1.
Oleh karena itu, di dalam tulisan ini, dilakukan kajian yang berpusat pada penyelesaian persamaan diferensial untuk pemodelan farmakokinetika dua kompartemen berbasis populasi dengan perangkat lunak sumber terbuka yaitu R dengan paket nlme dan nlmeODE (Pinheiro & Bates, 2000.
Tornye et al.
, 2.
PENDAHULUAN
Farmakokinetika mempelajari secara khusus perubahan jumlah obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu (Jambhekar & Breen, 2012.
Shargel et al, 2.
Dengan kata lain, dalam pokok bahasan farmakokinetika dilakukan kajian-kajian terhadap fenomena absorbsi, distribusi, dan eliminasi obat secara kuantitatif.
Oleh karena itu, penelitian-penelitian dikembangkan berbagai macam model-model matematika untuk menjelaskan proses perjalanan obat di dalam tubuh.
Salah satu pemodelan matematika yang paling umum digunakan untuk mengkaji profil farmakokinetika adalah model kompartementeral.
Beberapa model farmakokinetika kompartementeral antara lain model kompartemen tunggal dan multi kompartemen telah dikenal secara luas.
Diantara ketiga model kompartemen tersebut, model dua kompartemen mengalami perkembangan yang paling pesat yang ditunjukkan dengan peningkatan jumlah publikasi yang paling tinggi sejak tahun 1970 sampai 2017 (Kovalchik, 2017.
R Core Team, 2.
Oleh karena itu, pengetahuan yang lebih dalam mengenai model dua kompartemen diperlukan bagi seorang farmasis antara lain untuk melakukan pemodelan farmakokinetika maupun pengaturan dosis obat di bidang farmasi klinis.
Beberapa model matematik untuk melakukan pemodelan farmakokinetika dua kompartemen telah dipublikasikan antara lain oleh Boxenbaum et al, .
dan Wagner .
Beberapa perangkat lunak juga telah dikembangkan untuk mempermudah PEMODELAN DUA KOMPARTEMEN
DENGAN PERSAMAAN DIFERENSIAL
Obat-obat yang diberikan melalui rute injeksi intravena bolus dan mengikuti model dua Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
kompartemen tidak mengalami proses absorpsi melainkan masuk secara langsung ke dalam sirkulasi Selanjutnya, obat akan mengalami proses eliminasi dan distribusi secara bersamaan.
Pada fase distribusi, terjadi proses perpindahan obat dari kompartemen pertama yaitu sirkulasi sistemik menuju ke kompartemen kedua atau jaringan.
Pada tahap ini proses distribusi lebih dominan dibandingkan dengan eliminasi yang mengakibatkan terjadinya pembelokan kurva profil farmakokinetika pada fase distribusi (Gambar 1 intravena A).
Ketika obat memasuki fase eliminasi (Gambar 1 intravena B), obat telah mencapai kesetimbangan dengan kompartemen kedua .
sehingga proses eliminasi menjadi lebih dominan dibandingkan distribusi, bahkan kecepatan distribusi sudah dapat Oleh karena itu, pada fase eliminasi nampak bahwa titik-titik data membentuk suatu garis lurus menurun pada kertas semilog yang menandakan bahwa proses tersebut hanya dipengaruhi oleh proses eliminasi obat yang mengikuti kinetika orde pertama.
Kinetika perjalanan obat dalam tubuh pada obat-obat yang diberikan secara intravena bolus dengan model dua kompartemen dapat disusun berdasarkan ilustrasi pada Gambar 2A.
Apabila perpindahan antar kompartemen dianggap mengikuti kinetika orde pertama dan tanda positif atau negatif secara berurutan menggambarkan perjalanan obat masuk dan keluar dari masing-masing kompartemen, dapat dituliskan seperangkat persamaan diferensial untuk menggambarkan farmakokinetika dua kompartemen pada pemberian obat secara intravena bolus seperti yang dituliskan pada persamaan .
Tempat Gambar 2.
Ilustrasi model dua kompartemen intravena bolus (A) dan ekstravaskuler (B).
= yco21 ya2 Oe yco12 ya1 Oe yco10 ya1 = yco12 ya1 Oe yco21 ya2 Di mana 1 adalah laju perubahan konsentrasi obat yccyc dalam sirkulasi sistemik tiap satuan waktu .
g/L/ja.
, yco21 adalah konstanta kecepatan perpindahan obat dari kompartemen pertama .
irkulasi sistemi.
menuju ke kompartemen kedua atau jaringan .
/ja.
atau setara dengan jumlah obat dibagi dengan volume distribusi pada kompartemen sentral .
a ycO1 ), ya2 konsentrasi obat dalam kompartemen kedua .
g/L), yco12 adalah konstanta kecepatan perpindahan obat dari kompartemen kedua menuju ke kompartemen pertama, ya1 adalah konsentrasi obat dalam kompartemen pertama .
g/L), yco10 adalah konstanta kecepatan eliminasi obat .
/ja.
atau sama dengan hasil kali antara bersihan ginjal dengan volume distribusi pada kompartemen sentral .
aya y ycO1 ).
Dengan cara yang sama, dapat diturunkan persamaan diferensial untuk model farmakokinetika dua kompartemen ekstravaskular.
Perbedaannya yaitu di dalam model ekstravaskular, perlu ditambahkan Gambar 1.
Ilustrasi profil farmakokinetika dua kompartemen pada rute intravena dan ekstravaskuler pada kertas semilog.
A = fase eliminasi.
B = fase distribusi.
C = fase absorpsi Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
parameter-parameter dalam proses absorpsi dari tempat pemberian menuju ke sirkulasi sistemik.
Oleh karena itu, persamaan diferensial yang disusun menjadi sedikit berbeda yaitu:
yccyaycNya
= Oeycoyca yaycNya
= Oeyco10 ya1 Oe yco12 ya1 yco21 ya2
yayc ycoyca yaycNya
= Oeyco21 ya2 yco12 ya1
PEMODELAN FARMAKOKINETIKA
BERBASIS POPULASI
Farmakokinetika populasi adalah studi farmakokinetika pada tingkatan populasi.
Pemodelan farmakokinetik berbasis populasi dapat dilakukan dengan dua cara yaitu melakukan kalkulasi parameter farmakokinetik dengan menggunakan data kombinasi dari semua individu, menghilangkan perbedaan individual .
endekatan naif terkelompo.
atau dengan melakukan kalkulasi parameter-parameter farmakokinetika individual secara terpisah kemudian parameter-parameter farmakokinetika dari masing-masing individu parameter-parameter farmakokinetika rata-rata yang dijadikan sebagai parameter-parameter farmakokinetika populasi atau disebut pendekatan dua tahap (Mould & Upton.
Dalam proses analisis data pada studi farmakokinetika berbasis populasi, digunakan analisis pemodelan efek campuran.
Pemodelan efek campuran pada dasarnya adalah analisis regresi baik linier atau non-linier yang melibatkan efek tetap dan Baik efek tetap maupun acak adalah koefisien atau parameter regresi yang menggambarkan hubungan antara variabel bebas dan tergantung, hanya saja efek tetap memodelkan data dalam satu populasi dan bernilai tetap atau berubah sebagai merepresentasikan data dalam sub-kelompok sehingga mempunyai nilai yang bervariasi (Comets et al, 2017.
Hamilton, 2.
Dalam konteks farmakokinetika, digunakan regresi non-linier untuk menggambarkan hubungan antara konsentrasi obat dalam plasma .
ariabel tergantun.
dengan waktu setelah pemberian obat .
ariabel beba.
sedangkan yang dimaksud dengan efek tetap dan acak adalah parameter-parameter farmakokinetika itu sendiri yang meliputi namun tidak terbatas pada salah satu atau lebih dari: yco10 , ycoyca , yco12 , yco21 , yaya, dan ycO1 tergantung pada model kompartemen yang sesuai dan rute pemberian obat, sedangkan kovariat adalah variabel-variabel lain di luar model yang dapat berpengaruh terhadap koefisien regresi seperti umur, berat badan, atau gena.
e Alwis et al, 1998.
Drikvandi, 2.
Model efek campuran non-linier dalam studi farmakokinetika melibatkan efek tetap yang terkait dengan parameter-parameter populasi serta efek acak yang berasal dari variabilitas individu yang tidak dapat dijelaskan (Tornye et al, 2.
Variabilitas intra-individual yang menggambarkan perbedaan .
yccya Di mana ycNya adalah laju perubahan konsentrasi obat yccyc di dalam tempat absorpsi .
g/ja.
, ycoyca adalah konstanta kecepatan absorpsi .
/ja.
, yaycNya adalah jumlah obat yang tersedia dalam tempat absorpsi pada waktu yc .
, yayc adalah fraksi obat yang terabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik yang dapat diperoleh dari perbandingan antara luas daerah di bawah kurva profil farmakokinetika ekstravaskular dan intravena .
idak berdimensi atau dinyatakan dalam %), ycO1 adalah volume distribusi pada kompartemen pertama atau sirkulasi sistemik (L).
Konstanta-konstanta yang menggambarkan kecepatan perpindahan obat dari satu kompartemen dari kompartemen yang lain ini disebut dengan konstanta Persamaan diferensial .
sangat penting untuk memahami simulasi dan pemodelan Dengan menggunakan persamaan diferensial yang diprogram dalam perangkat lunak dapat dilakukan simulasi profil farmakokinetika sehingga peneliti maupun praktisi klinis dapat merancang percobaan untuk subjek uji atau pengaturan dosis terapetik kepada pasien dengan paket deSolve (Soetaert et al, 2.
Namun pembahasan terkait simulasi farmakokinetik berada di luar ruang lingkup tulisan ini.
Selain itu, tersedia pula paket-paket program yang mampu digunakan untuk melakukan pencocokan kurva .
urve fittin.
hasil simulasi dengan data percobaan untuk menentukan parameter-parameter farmakokinetika konvensional berdasarkan persamaan diferensial seperti WinSAAM atau Pkfit (Lee & Lee, 2017.
Stefanovski et al, 2.
Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
antara nilai terprediksi dan teramati .
pada suatu individu dapat dikalkulasi menggunakan persamaan .
sebagai berikut:
ycycnyc = yce OIycn , ycuycnyc yunycnyc dan dikalkulasi menggunakan paket nlmeODE dan nlme (Tornye et al, 2.
Sistematika proses kalkulasi parameter farmakokinetika efavirenz dengan model dua kompartemen pada tulisan ini dimulai dari penyiapan data, penulisan fungsi diferensial, pemodelan, pengembangan model, pemilihan model terbaik, dan validasi model terpilih.
Sebelum diolah dengan paket nlmeODE dan nlme, data harus ditabulasikan dengan sistematika tertentu agar dapat diproses .
ihat contoh pada Gambar .
Selanjutnya, data yang telah disiapkan dalam program spreadsheet dapat disimpan dalam bentuk csv, txt, atau xlsx kemudian di-import ke dalam R.
Data yang masuk selanjutnya diubah menjadi data kelompok dengan perintah sebagai .
Di mana i = 1.
A .
j = 1.
A , ni .
yij adalah respon ke-j untuk individu ke-i.
yce Oo adalah fungsi non-linier dari sebuah vektor parameter OI yang spesifik untuk masing-masing individu dan vektor prediktor xij .
adalah jumlahindividu, dan niadalah jumlah pengukuran untuk individu ke-i.
yunycnyc adalah kesalahan residual yang diasumsikan bersifat independen dan berupa variabel acak yang terdistribusi normal dengan rata-rata nol dan varian konstan sebesar E2.
Selanjutnya, menghubungkan parameter-parameter dari individuindividu yang berbeda sebagai berikut:
OIycn = yaycnyc yu yaAycnyc ycaycn > library.
> library.
lmeODE) > data.
a <- groupedData.
onc Time | Subject, data = as.
) > data.
a$Dose.
a$Time!=.
<- 0 > data.
a$Cmt <- rep.
,dim.
) > par.
ar=c.
,4,1,.
) >plot.
ylab='Konsentrasi plasma .
g/L)', xlab = "Waktu setelah pemberian obat .
") .
Di mana yaycnyc dan yaAycnyc adalah desain matriks untuk efek tetap vektor yu dan efek acak vektor ycaycn secara Variasi inter-individu dimodelkan dengan efek acak vektor ycaycn yang terdiri dari sejumlah k variabel dengan rata-rata nol yang diasumsikan bebas dan memiliki sebaran yang dianggap sebagai distribusi normal multivariat dengan matriks variankovarian yue.
Kesalahan residual yunycnyc dan ycaycn diasumsikan bebas untuk semua i dan j.
Parameter dalam model efek campuran seperti yang tertulis dalam persamaan .
dihitung dengan menggunakan metode maximum likelihood (ML) atau dengan metode restricted maximum likelihood (REML) berdasarkan densitas marjinal dari y.
KALKULASI
FARMAKOKINETIKA
MODEL
DUA
EKSTRAVASKULAR
Gambar 3.
Contoh format pemasukan data dengan MS Excel Dengan demikian, diperoleh data terkelompok yang sudah siap dianalisis seperti yang terlihat pada Gambar 4.
PARAMETER
POPULASI
PADA
KOMPARTEMEN
Guna memberikan pemahaman yang lebih dalam tentang proses pemodelan farmakokinetika berbasis populasi dengan persamaan diferensial, berikut ini disajikan contoh kalkulasi parameter farmakokinetika efavirenz dengan menggunakan data sediaan referensi pada uji bioekivalensi yang dipublikasikan oleh (Ibarra et al, 2.
Parameter pendekatan dua kompartemen dengan persamaan diferensial seperti pada persamaan .
, .
, dan .
Gambar 4.
Plot data farmakokinetika efavirenz Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
Setelah data siap untuk diproses, dilakukan pemodelan awal menggunakan fungsi diferensial yang diturunkan dari persamaan .
Ae .
Hanya saja, parameter yayc tidak diikutsertakan dalam perhitungan karena membutuhkan data intravena.
Dalam pemodelan ini digunakan teknik pencocokan kurva, sehingga diperlukan parameter awal untuk melakukan perhitungan yang dituliskan dengan perintah start=c() seperti tertulis di bawah.
Parameter awal ini sangat menentukan kebaikan hasil prediksi, semakin dekat parameter awal dengan parameter yang sesungguhnya maka proses kalkulasi akan semakin baik.
Untuk mendapatkan parameter awal yang tepat seringkali perlu dilakukan beberapa kali trial and error.
lebih disukai.
Beberapa model alternatf dapat dikembangkan sebagai berikut:
#Mengurangi jumlah efek acak >a1.
<update.
pdDiag.
a k.
) >a2.
<update.
pdDiag.
) #Apabila kovariat berat berpengaruh terhadap V1 > a3.
nlme <- update.
nlme, fixed = list.
a k12 k21 k101.
V1W.
, start = c.
a = -0.
5, k10 =0.
2, k12 = 1.
5, k21 = 2.
5, v1=5.
Wt = -0.
#Apabila berpengaruh terhadap k10 nlme <- update.
nlme, fixed = list.
a k12 k21 V11, k10Ag.
, start = c.
a = 1.
0, k10 =-3.
0, k12 = -1.
5, k21 = 2.
5, v1=10.
Age = -0.
> twoComp <- list(DiffEq=list( dTAdt = -ka*TA, dD1dt = ka*TA-k10*D1-k12*D1 k21*D2, dD2dt = k12*D1-k21*D.
ObsEq=list( TA = 0.
C1 = D1/V1.
C2 = .
Parms=c("ka","k10", "k12", "k21", "V1").
States=c("TA","D1","D2").
Init=list.
,0,.
) Untuk menguji kebaikan fungsi dari model-model yang telah dikembangkan, dilakukan analisis varian sebagai berikut :
> anova.
nlme, a1.
nlme, a2.
nlme, a3.
<nlmeODE.
woComp.
LogParms = T) > a.
nlme <- nlme.
onc a.
a, k10, k12, k21.
V1.
Time.
Subjec.
, data = data.
a, fixed=ka k10 k12 k21 V11, random = pdDiag.
a k10 k12 k21 V.
, start=c.
a = -0.
8, k10 = -3.
0, k12 = 0.
5, k21 = -2.
V1=3.
control=list.
eturnObject=TRUE,msVerbose=TR UE), verbose=TRUE) Berdasarkan hasil analisis varian dari model-model yang telah dikembangkan .
ata tidak ditampilka.
, dapat diketahui bahwa model a.
nlme dan a1.
tidak berbeda signifikan.
Kedua model ini menghasilkan nilai LogLik paling tinggi serta AIC dan BIC paling rendah, namun model a1.
nlme lebih sederhana dengan jumlah efek acak lebih kecil.
Dengan demikian, model a1.
nlme dipilih sebagai farmakokinetika efavirenz pada 14 subjek uji.
Selanjutnya, dilakukan validasi terhadap model terpilih yang meliputi uji kesesuaian fungsi dan uji asumsi residual.
Kesesuaian farmakokinetika berbasis populasi dapat dinilai berdasarkan analisis hubungan antara kedekatan nilai-nilai terprediksi dengan data eksperimental yang dapat diamati dengan grafik prediksi yang diperluas dan plot hasil prediksi vs observasi.
Semakin dekat nilai terprediksi dengan data eksperimental, semakin baik kekuatan prediksi dari model yang Selain itu, ada beberapa asumsi yang harus terpenuhi, antara lain residual yang ternormalisasi bersifat independen dan terdistribusi Setelah pemodelan awal berhasil, dilakukan pemilihan model terbaik yang dilakukan dengan mengembangkan beberapa model yang mungkin yaitu mengurangi jumlah efek acak serta menambahkan kovariat seperti umur, berat badan, dan status merokok satu per satu secara bertahap .
Dari beberapa kemungkinan tersebut, dikembangkan beberapa model baik dengan kovariat maupun tanpa kovariat kemudian dilakukan analisis varian untuk mengetahui model yang terbaik.
Model yang baik memiliki nilai Akaike Information Criterion (AIC) dan Bayesian Information Criterion (BIC) terendah serta log-likelihood (LogLi.
yang paling tinggi.
Selain itu, model yang sederhana .
idak terlalu banyak mengandung efek acak atau kovaria.
Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
normal dengan rata-rata nol dan varian sebesar E2.
Selain itu, efek acak harus terdistribsusi normal dengan rata-rata nol dan matriks kovarian sebesar O serta tidak tergantung pada kesalahan residual (Tornye et al, 2.
Grafik prediksi yang diperluas, dapat diperoleh dengan perintah plot.
ugPred())yang akan menampilkan plot antara data eksperimental dengan nilai prediksi individu .
dan populasi .
Di lain pihak, untuk memperoleh plot konsentrasi hasil prediksi dan yang teramati dapat digunakan perintah plot().
Dalam model farmakokinetika efavirenz yang telah dikalkulasi, nampak bahwa terdapat kesesuaian fungsi yang baik antara model dengan data eksperimental yang ditunjukkan dengan kedekatan antara data-data ekperimental dengan nilai-nilai terprediksi (Gambar 5 dan Gambar .
e=T) secara berurutan.
Meskipun demikian, perlu diperhatikan bahwa koefisien yang diperoleh berada dalam skala logarima natural.
Untuk mengubah skala logaritma natural menjadi bilangan numerus, dapat dilakukan transformasi eksponensial dengan perintah exp().
Secara ringkas, parameter farmakokinetika efavirenz hasil kalkulasi dapat ditabulasikan pada Tabel 1.
>plot.
ugPred.
nlme,level=0:.
, xlab="Waktu .
", ylab="Konsentrasi dalam plasma .
g/L)") > plot.
nlme, concfitted(.
, abline = c.
, xlab='Konsentrasi ylab='Konsentrasi main='Populasi') > plot.
nlme, concfitted(.
, abline = c.
, xlab='Konsentrasi ylab='Konsentrasi "individu") Gambar 5.
Plot kesesuaian fungsi antara parameter populasi dan individu dengan data eksperimental Selanjutnya, dalam uji diagnostik residual dapat diketahui bahwa residual yang ternormalisasi bersifat independen yang ditunjukkan dengan pola sebaran yang tidak membentuk suatu pola tertentu (Gambar .
yang dikuatkan dengan plot ACF pada Gambar 8 C yang menunjukkan bahwa tidak terdapat autokorelasi yang signifikan pada taraf kepercayaan 95% .
etelah lag 2, semua nilai autokorelasi berada di bawah taraf kepercayaan yang digambarkan dengan garis putus-putu.
Selain itu, residual yang terstandardisasi mengikuti pola distribusi normal dan memiliki varian tetap yang ditunjukkan dengan plot kuantil normal terstandard vs residual terstandard berbentuk AuSAy (Gambar 8 A) dan terdistribusi secara simetris di sekitar nol serta mempunyai varian tetap (Gambar 8C).
Di lain pihak, plot kuantil normal terstandard vs efek acak menunjukkan pola yang menyerupai normal (Gambar .
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa tidak ditemukan pelanggaran asumsi yang cukup berarti pada model yang dipilih.
Tabel
Hasil
Perhitungan Parameter Farmakokinetika Efavirenz dengan paket nlme dan nlmeODE
Subjek
ycO1 (L) ycoyca
0,169 0,034 0,592
0,051 56027,7
0,386 0,034 0,642
0,051 56027,7
0,231 0,034 0,596
0,051 56027,7
0,524 0,034 0,647
0,051 56027,7
0,436 0,034 0,677
0,051 56027,7
0,793 0,034 0,547
0,051 56027,7
0,665 0,034 0,649
0,051 56027,7
0,756 0,034 0,767
0,051 56027,7
0,247 0,034 0,510
0,051 56027,7
0,442 0,034 0,466
0,051 56027,7
0,899 0,034 0,536
0,051 56027,7
0,312 0,034 0,318
0,051 56027,7
1,021 0,034 0,608
0,051 56027,7
0,343 0,034 0,384
0,051 56027,7
Keterangan: yco10 .
/ja.
, yco21 .
/ja.
, ycO1 (L) merupakan efek tetap sehingga bernilai konstan untuk seluruh individu sedangkan ycoyca .
/ja.
dan yco12 .
/ja.
merupakan efek acak yang bervariasi antar individu.
Nilai parameter efek tetap dan efek acak summary.
nlme,augFram Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
,0,type 'n')fitted(.
,id = 0.
05, abline = 0, xlab="Konsentrasi ylab="Residual main='Populasi') plot.
,1,type 'n')fitted(.
,id = 0.
05, abline = 0, xlab="Konsentrasi ylab="Residual "Individu") Apabila saemix(Comets et al, 2.
yang menggunakan SAEM (Stochastic Approximation Expectation Maximizatio.
seperti yang digunakan dalam Monolix (Chan et al, 2.
, teknik pemodelan dengan persamaan diferensial pada paket nlme dan nlmeODE mempunyai keunggulan karena tidak diperlukan penyelesaian persamaan diferensial dengan kalkulus integral oleh pengguna.
Hal ini membuat pengguna mampu mengembangkan pemodelan-pemodelan yang cukup rumit dengan cara yang lebih mudah.
Keunggulan lain adalah, nlme dan nlmeODE mampu mengkalkulasi semua konstanta mikroskopik secara langsung sedangkan dalam saemix beberapa konstanta mikroskopik seperti yco10 dan yco12 tidak dapat dikalkulasi secara langsung, tetapi diturunkan dari konstanta makroyuI1 dan yuI1 (Wijnand, 1.
Meskipun demikian, salah satu kelemahan nlme dan nlmeODE dibanding saemix yaitu semakin banyak parameter yang dikalkulasi, semakin banyak pula jumlah data yang Selain itu, paket nlme dan nlmeODE ini tidak mampu melakukan analisis multi-kovariat sebaik saemix dan tidak dapat menampilkan grafik visual predictive check.
Gambar 7.
Diagram pencar antara konsentrasi terprediksi .
g/L) dengan residual terstandardisasi pada pemodelan farmakokinetika populasi dan individu > qqnorm.
nlme, resid(.
,1,type = 'n'), id = 0.
05, xlab='Residual terstandard', ylab='Kuantil normal standard') > plot.
Subjectresid(.
,1,type = 'n'), xlab='Residual terstandard', ylab='Subjek') > plot(ACF.
, alpha = 0.
ylab='Autokorelasi') Gambar 6.
Diagram pencar antara konsentrasi hasil prediksi dan konsentrasi yang teramati .
g/L) pada parameter farmakokinetika populasi dan individu Notario/Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmac.
: 26-35
KESIMPULAN
Pemodelan populasi untuk rute ekstravaskuler dengan model dua kompartemen dapat dilakukan dengan baik menggunakan paket nlme dan nlmeODE yang dibuat berdasarkan pada persamaan diferensial.
Dengan demikian, paket nlme dan nlmeODE dapat dijadikan sebagai salah satu alternatif perangkat lunak sumber terbuka dalam pengembangan model farmakokinetika dua kompartemen berbasis populasi.
DAFTAR PUSTAKA