p-ISSN: 2620-8563.
e-ISSN: 2621-1521 Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
Indra et al.
/Journal of Pharmacopolium.
Volume 4.
No.
Desember 2021, 152-161 Available online at Website: http://ejurnal.
stikes-bth.
id/index.
php/P3M_JoP KOKRISTALISASI ASPIRIN DAN ASAM TARTRAT DENGAN METODE
PENGUAPAN PELARUT
Indra.
Nurul Aini.
Rika Yulianti.
Winda Trisna Wulandari.
Keni Ida Cahyati Department of Pharmacy.
Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada.
Jl.
Cilolohan No.
Tasikmalaya.
Indonesia Email: indraf04@stikes-bth.
Received: 6-Dec-2021.
Revised: 17-Dec-2021.
Accepted: 28-Dec-2021.
Available online: 31-Dec-2021
ABSTRACT
Co-crystallization of aspirin and tartic acid as a coformer has been attempted.
The purpose of this study was to improve the dissolution of aspirin (ASP), which is classified as a BCS class II compound with a high permeability but a low solubility.
The cocrystal formation of ASP and tartaric acid was made in a molar ratio of 1:1, 1:2, and 2:1 using the solvent evaporation method.
The obtained crystals were then characterized using powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC) and fourier transform infra-red (FTIR) In accordance with the FTIR data, there was no spectrum shifting between conventional ASP functional groups and crystalline solids.
When comparing cocrystal solids to conventional ASP, the DSC thermogram revealed no differences in thermal behavior.
There were no new peaks or unusual diffractogram patterns from the standard ASP as shown by the PXRD diffractogram analysis, hence it could be inferred that no cocrystal phase was formed.
The dissolution rate of 1:1 molar ratio was increased by 78.
56 % after 30 minutes as compared to conventional ASP, according to the findings of a dissolution test.
The increase in the dissolution rate at the molar ratio of 1:1 is due to the formation of a eutectic mixture between ASP and tartaric acid Keywords: Cocrystal, aspirin, tartaric acid, solvent evaporation, dissolution.
ABSTRAK
Telah dilakukan upaya kokristalisasi aspirin dengan asam tartat sebagai koformer.
Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan disolusi aspirin (ASP) karena termasuk ke dalam BCS kelas II yang memiliki permeabilitas yang tinggi dan kelarutan yang rendah.
Pembentukan kokristal ASP dan asam tartat dibuat dengan perbandingan molar 1:1, 1:2, dan 2:1 dengan menggunakan metode penguapan pelarut.
Padatan yang diperoleh kemudian karakterisasi menggunakan powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC) dan Spektrofotometri fourier transform infra red (FTIR).
Berdasarkan hasil spektrum FTIR tidak terjadi pergeseran spektrum antara gugus fungsi ASP baku dengan padatan hasil kokristalisasi.
Termogram DSC menunjukkan tidak terjadi perubahan perilaku termal antara padatan hasil kokristal dengan ASP baku.
Hasil analisis difraktogram PXRD menunjukkan bahwa tidak terdapat puncak baru atau pola difraktogram yang berbeda dibandingkan dengan ASP baku sehingga dapat disimpulkan tidak terbentuk fase kokristal.
Hasil uji disolusi pada padatan kokristalisasi 1:1 mampu menaikkan laju disolusi 78,56% pada menit ke- 30 dibandingkan dengan ASP baku.
Peningkatan laju disolusi pada perbandingan rasio molar 1:1 disebabkan karena terjadi pembentukan campuran eutektik antara ASP dan asam tartrat.
Kata kunci: Kokristal, aspirin, asam tartat, penguapan pelarut, disolusi.
Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
PENDAHULUAN Merupakan suatu tantangan bagi peneliti dan industri farmasi untuk mengembangkan formulasi yang sesuai dengan sifat fisikokimia yang lebih unggul (Indra.
Janah, et al.
, 2.
Proses kokristalisasi sudah lama diketahui.
Namun, belakangan ini pendekatan tersebut menjadi sangat penting sebagai metode yang relatif baru untuk meningkatkan kelarutan, bioavailabilitas, stabilitas, sifat termal, permeabilitas, kemampuan tablet, dan sifat fisikokimia terkait lainnya (Fadhila et al.
, 2020.
Indra et al.
kokristal merupakan sistem padatan multikomponen di mana dua komponen, bahan aktif farmasi (BAF) dan koformer, berada dalam rasio stoikiometri dan terikat bersama dengan interaksi nonkovalen dalam kisi kristal (Zaini et al.
, 2.
Kokristalisasi menawarkan optimasi yang lebih baik bahkan bukan sifat fisikokimia tetapi juga respon terapeutik dan sifat farmakologis BAF.
Rancangan percobaan kokristalisasi didasarkan pada ikatan hidrogen dan potensi interaksi antarmolekul (Hiendrawan et al.
, 2.
Aspirin (ASP) adalah salah satu obat yang paling banyak digunakan di dunia.
Ditemukan sebagai agen anti-inflamasi pada tahun 1874 (Fuster & Sweeny, 2.
Saat ini.
ASP digunakan sebagai antipiretik, anti-platelet, dan anti-kanker dan telah dilakukan penelitian pada hewan dan manusia oleh berbagai peneliti (Dutt et al.
, 2.
ASP kurang larut dalam air dan menyebabkan gangguan gastrointestinal (GI) (Indra.
Fauzi, et al.
, 2.
ASP yang diberikan secara oral memerlukan dosis tinggi dan mengalami metabolisme prasistemik yang luas .
Proses kokristalisasi bergantung pada gugus fungsional antara bahan aktif farmasi dengan koformer untuk memungkinkan terjadinya ikatan hidrogen (Nugraha & Uekusa, 2.
Pada penelitian ini adalah asam tartrat, merupakan kristal putih yang memiliki kelarutan yang baik di dalam air.
Asam tartrat memiliki empat donor dan enam akseptor ikatan hidrogen (Rekdal et al.
, 2.
Oleh karena itu, kokristalisasi ASP dengan asam tartrat diprediksi dapat meningkatkan kelarutan ASP.
Penelitian kokristalisasi sebelumnya, telah berhasil meningkatkan kelarutan karbamazepin dengan asam tartrat (Linda, 2.
Pada penelitian ini dilakukan pembentukan kokristal ASP dengan asam tartrat sebagai koformer menggunakan metode penguapan pelarut.
ASP dan asam tartrat memiliki gugus karboksilat sehingga berpotensi terjadi interaksi non kovalen antara gugus donor dan gugus akseptor ikatan hidrogen yang berasal dari asam karboksilat (O-HAiO (Sarcevica et al.
, 2.
Padatan hasil kokristalisasi kemudian dilakukan karakterisasi dengan menggunakan Powder X-Ray Diffraction (PXRD).
Differential Scanning Calorimeter (DSC) dan Fourier Transform Infra Red (FTIR) kemudian dilakukan uji disolusi.
METODE PENELITIAN
Alat Alat-alat yang digunakan pada penelitian ini meliputi.
Differential Scanning Calorimeter (DSC)TGA (STA PT1600.
Linseis Thermal Analysi.
Powder X-Ray Diffraction (PXRD) (Bruker D8 Advanc.
Spektrofotometer UV-Vis (Genesys 10S UV-Vi.
Spekrofotometer Fourier Transform Infra Red (FTIR) (FTIR Prestige 21 Shimadzu Japa.
, seperangkat alat disolusi, neraca analitik (Mettler Toled.
, pH meter (Mettler Toled.
, magnetic stirrer (Wisestir-MSH 3OD.
Wisd Laboratory Instrumens.
, desikator, dan alat gelas yang umum digunakan di laboratorium.
Bahan Bahan yang digunakan meliputi Aspirin (PT.
Kimia Farm.
, asam tartrat (PT.
Merck Tb.
, metanol (PT.
Merck Tb.
dan aquadest (PT.
Bratache.
Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku meliputi bentuk, warna dari ASP berdasarkan pengamatan yang disesuaikan dengan Certificate of Analysis.
Pembuatan Kokristal Metode Penguapan Pelarut Timbang ASP dan asam tartrat dengan perbandingan molar .
:1, 1:2, dan 2:.
lalu dimasukkan ke dalam beaker glass.
Dilarutkan dalam metanol dengan bantuan stirrer pada kecepatan 100 rpm.
Larutan disimpan pada suhu kamar hingga semua metanol menguap dan terbentuk padatan kristal.
Berikut Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
merupakan tabel jumlah zat aktif dan koformer yang digunakan untuk proses kokristalisasi pada berbagai perbandingan molar.
Tabel 1.
Penimbangan Zat Aktif dan Koformer Zat Aktif Aspirin Asam Tartrat 1,7 g 1,7 g 3,4 g Karakterisasi Kokristal Spektrofotometri Fourier Transform Infra Red (FTIR) Sebanyak 1 mg sampel dicampur dengan 200 mg KBr, dan dibuat pelet.
Pengukuran menggunakan spektrofotometer inframerah dan dilakukan dengan rentang bilangan gelombang 4000-400 cm-1 (Gozali, et al.
, 2.
Powder X-Ray Diffraction (PXRD) Sebanyak 100-200 mg sampel padatan hasil kokristal pada sample holder diletakkan di ruang sampel difraktometer sinar-X.
Analisis dilakukan pada rentang sudut difraksi 2 5 - 45A dengan size 0,020A menggunakan radiasi CuK (K1 = 1,54060 nm.
K2 = 1,54439 n.
pada 40kV dan 35mA (Indra.
Differential Scanning Calorimetry (DSC) Sejumlah kokristal .
-20 m.
sampel perbandingan fraksi molar dianalisis dengan DSC sampai suhu 40-250EE pada kecepatan pemanasan 10A/menit menggunakan cawan alumunium terbuka (Indra, 2.
Evaluasi Hasil Penetapan Kadar Aspirin Hasil Kokristalisasi Timbang 50 mg padatan hasil kokristalisasi dan masukan ke dalam pelarut metanol 10% dalam labu ukur 100 mL.
Masing-masing larutan diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 225 nm.
Disolusi Ditimbang sebanyak 325 mg masing-masing perbandingan molar hasil kokristalisasi .
:1.
1:2 dan 2:.
Masing-masing perbandingan dimasukan ke dalam medium disolusi dapar asetat pH 4,50 sebanyak 900 ml pada suhu 37 A 0,5oC.
Uji disolusi dilakukan menggunakan apparatus tipe 2 .
pada kecepatan 75 rpm (Semalty et al.
, 2.
Sebanyak 10 mL sampel diambil pada menit ke-5, 10, 15, 20, 25, dan 30.
Setiap pengambilan sampel dilakukan penambahan larutan dapar asetat 10 ml.
Konsentrasi sampel diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 224 nm.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku bertujuan untuk memastikan bahwa bahan aktif farmasi yang digunakan sesuai dengan persyaratan yang berlaku didalam Farmakope Indonesia edisi V.
Hasil menunjukkan bahwa bahan yang digunakan sesuai dengan persyaratan.
Pemeriksaan titik lebur diperoleh dari hasil termogram Differential Scanning Calorimetry (DSC).
Hasil pemeriksaan dapat dilihat pada tabel 2 dibawah ini.
Tabel 2.
Hasil Pemeriksaan Bahan Baku
Zat Aktif
Aspirin
Parameter Bentuk Warna
Titik Lebur
FI V
Serbuk Putih 118-144 oC Hasil Serbuk Putih 141,4 oC Kesimpulan Sesuai Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
Pembentukan Kokristal Pembuatan kokristal bertujuan untuk meningkatkan kelarutan ASP yang termasuk ke dalam BCS kelas II .
ermeabilitas tinggi dan kelarutan renda.
(Darwish et al.
, 2.
Kokristal ASP dibuat dengan perbandingan 1:1, 1:2, dan 2:1, hal ini dilakukan untuk optimasi rasio molar pembentukan kokristal.
Metode penguapan pelarut ini dipilih karena memberikan peluang diperoleh padatan kokristal lebih tinggi dibandingkan metode lainnya dan mengurangi kemungkinan isolasi kristalisasi komponen penyusunnya (Indra.
Janah, et al.
, 2.
BAF dan koformer harus memiliki kelarutan yang similar, untuk menghindari pengendapan secara eksklusif masing-masing komponen (Haeria et al.
, 2.
Kristal yang diperoleh dilakukan penggerusan dan pengayakan menggunakan pengayak No.
Hal ini dilakukan supaya memperoleh ukuran partikel yang homogen untuk dilakukan uji disolusi (Partogi H et al.
, 2.
Gambar 1.
Hasil Pembuatan Kokristal Metode Penguapan Pelarut .
Kokristal 1:1, .
Kokristal 1:2, .
Kokristal 2:1, .
Hasil ayakan 1:1, .
Hasil ayakan 1:2, .
Hasil ayakan 2:1.
Karakterisasi Kokristal Spektrofotometri Fourier Transform Infra Red Spektroskopi inframerah (IR) digunakan untuk mengetahui adanya interaksi antara zat aktif dengan koformer pada proses pembentukan kokristal.
Pada analisis spektrum inframerah (IR) perlu diperhatikan letaknya .
, bentuk .
elebar atau taja.
, dan intensitas pita .
uat atau lema.
(Motan & Puia, 2.
Aspirin memiliki spektrum utama gugus OH hidroksilat ulur pada bilangan gelombang 2400-3300 cm-1, gugus C=O ester ulur pada bilangan gelombang 1759,06 cm -1, dan gugus C=O asam karboksilat terkonjugasi ulur berada pada bilangan gelombang 1689,64 cm -1 (Cheney et al.
Asam tartat menunjukkan puncak pada bilangan gelombang 2771-3500 cm-1 untuk OH karboksilat dan 1770,71 cm-1 untuk C=O asam karboksilat (Variankaval et al.
, 2.
Asa 1/cm 1/cm Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
1/cm Asa1tart2 .
1/cm .
Asa2tart1 1/cm .
Gambar 2.
Spektrum FTIR .
ASP, .
asam tartat, .
kokristal 1:1, .
kokristal 1:2, .
kokristal 2:1.
Berdasarkan hasil spektrum FTIR (Gambar .
menunjukkan bahwa padatan hasil kokristalisasi pada semua perbandingan molar tidak menunjukkan pergeseran bilangan gelombang.
Puncak-puncak gugus fungsi ASP baku masih sama dengan bilangan gelombang pada padatan hasil kokristalisasi.
Hal ini menandakan bahwa tidak terbentuk interaksi non-kovalen antara ASP dan asam tartat.
Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
Powder X-Ray Diffraction (PXRD) Karakterisasi PXRD dilakukan untuk mengetahui adanya perbedaan bentuk sistem kristal, dengan membandingkan letak sudut 2 teta .
dan intensitas garis .
pada difraktogram.
Kemunculan letak puncak baru atau pola difraktogram yang berbeda dengan BAF dan koformer menjadi indikator terbentuk kokristal (Triani, 2.
Gambar 3.
Pola Difraktogram PXRD, .
ASP, .
asam tartrat, .
kokristal 1:1 .
kokristal 1:2 .
kokristal 2:1 Pada gambar 2, dapat diketahui bahwa tidak terdapat puncak baru atau pola difraktogram yang berbeda dibandingkan dengan BAF dan koformer.
Hal ini menandakan tidak terbentuk fase kokristal.
Pola difraktogram hanya menunjukkan perbedaan intensitas dari setiap padatan hasil kokristal.
Padatan hasil kokristal 1:1 dan 1:2 menunjukkan intensitas yang lebih rendah dibandingkan dengan intensitas padatan hasil kokristal 2:1 dan ASP baku.
Namun berbeda dengan padatan hasil kokristal 2:1 menunjukkan intensitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan ASP baku.
Peningkatan intensitas menunjukkan perubahan keteraturan molekul-molekul pada kisi kristal (Triani, 2.
Differential Scanning Calorimetry (DSC) Karakteristik DSC digunakan untuk mengevaluasi perubahan-perubahan sifat termodinamika yang terjadi pada saat material diberikan energi panas.
Titik lebur kokristal berada diantara atau lebih rendah dibandingkan dengan titik lebur zat aktif dan koformer yang menunjukan terbentuknya kokristal (Rizkianna, 2.
Hasil Termogram dapat dilihat pada gambar 4 dibawah.
Termogram DSC menunjukkan, aspirin dan asam tartat memiliki puncak endotermik yaitu 141,4 oC dan 177,6oC.
Hasil kokristal 1:1 menunjukan puncak endotermik di 135,9 oC, kokristal 1:2 menunjukkan puncak endotermik di 131,3oC sedangkan puncak endotermik kokristal 2:1 berada di 137,9oC.
Ketiga padatan hasil kokristal masih memiliki puncak endotermik .
itik lebu.
berada diantara rentang titik lebur aspiri murni.
Oleh karena itu, tidak terjadi perubahan perilaku termal antara padatan hasil kokristal dengan senyawa murninya, dan dapat disimpulkan bahwa tidak terbentuk fase kokristal antara aspirin dan asam tartat.
Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
Gambar 4.
Termogram DSC, .
aspirin, .
asam tartat, .
kokristal 1:1, .
kokristal 1:2, .
kokristal Termogram juga menunjukan terjadinya perubahan entalpi pada sampel.
Energi peleburan yang dibutuhkan untuk meleburkan aspirin murni adalah sebesar 154,40 J/g, energi padatan hasil kokristal 1:1 sebesar 73,85 J/g, padatan hasil kokristal 1:2 membutuhkan energi sebesar 33,82 J/g sedangkan energi peleburan yang dibutuhkan padatan hasil kokristal 2:1 adalah sebesar 111,82 J/g.
Dari hasil termogram, padatan hasil kokristal 1:1 menunjukkan entalpi yang lebih rendah dibandingkan dengan hasil kokristal 2:1 dan senyawa murninya.
Semakin sedikit energi yang dibutuhkan maka semakin besar peluang untuk melebur.
Penetapan Kadar Aspirin Penetapan kadar aspirin dilakukan untuk mengetahui jumlah atau konsentrasi aspirin yang terkandung dalam kokristal dari semua perbandingan.
Hasil scanning kurva serapan aspirin dalam medium metanol 10% memberikan panjang gelombang maksimum di 225 nm.
Kadar aspirin yang terdapat pada sampel diperoleh 27,51 mg untuk padatan hasil kokristal 1:1.
18,05 mg untuk padatan 1:2 sedangkan untuk Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
padatan 2:1 adalah 36,44 mg.
Hasil penetapan kadar ini akan dijadikan tolak ukur untuk penentuan uji disolusi aspirin.
Uji Disolusi Uji disolusi bertujuan untuk melihat banyaknya zat yang terlarut tiap satuan waktu (Fajri, 2.
Hasil menunjukan bahwa persen terdisolusi aspirin murni pada menit ke-5 mencapai 52,59% dan 76,02% pada menit ke-30.
Padatan hasil kokristal 1:1 menunjukkan persen terdisolusi pada menit ke-5 adalah 64,78% pada menit ke-5 dan 78,54% pada menit ke-30.
Padatan hasil kokristal 1:2 menunjukan persen terdisolusi pada menit ke-5 adalah 24,58% pada menit ke 5 dan 36,19% pada menit ke-30.
Sedangkan padatan hasil kokristal 2:1 menunjukan persen terdisolusi pada menit ke-5 sebesar 42,86% pada menit ke-5 dan 51,99% pada menit ke-30.
Dari hasil diatas, 1:2 dan 2:1 tidak menunjukkan kenaikan laju disolusi dari aspirin murni.
Sedangkan padatan 1:1 menunjukan persen terdisolusi tertinggi dibandingkan dengan aspirin murninya.
Hal itu disebabkan karena padatan 1:1 berada dalam bentuk amorf.
Pola difraktogram hasil karakterisasi Powder X-Ray Diffraction (PXRD) padatan hasil kokristal 1:1 menunjukkan intensitas atau tingkat kristalinitas yang lebih rendah dibandingkan dengan aspirin baku, hal ini menyebabkan kelarutan kokristal meningkat.
% Terdisolusi Kokristal 1:1 Kokristal 1:2 Kokristal 2:1 Aspirin Murni Waktu .
Gambar 5.
Uji disolusi aspirin murni dan padatan hasil kokristal Selain itu, hasil karakterisasi DSC menunjukkan bahwa padatan 1:1 memiliki energi peleburan yang lebih rendah untuk melebur dibandingkan dengan senyawa murninya.
Energi peleburan dan titik lebur senyawa berbanding terbalik dengan logaritma kelarutan, semakin rendah energi yang diberikan untuk meleburkan suatu zat maka kelarutan akan meningkat (Batisai et al.
, 2.
Oleh karena itu, padatan hasil kokristal 1:1 memiliki kelarutan yang lebih baik dibandingkan dengan padatan 1:2, 2:1 dan senyawa murninya.
KESIMPULAN
Hasil karakterisasi spektrofotometri fourier transform infra red (FTIR), powder x-ray diffraction (PXRD) dan differential scanning calorimetry (DSC) menunjukkan bahwa padatan hasil kokristalisasi ASP dan asam tartat tidak terdapat perbedaan dibandingkan dengan ASP baku.
Metode kokristalisasi penguapan pelarut antara ASP-asam tartat dengan perbandingan molar rasio 1:1, 1:2, dan 2:1 tidak membentuk fase kokristal.
Padatan hasil kokristal 1:1 menunjukkan persen terdisolusi tertinggi dibandingkan dengan ASP baku.
Peningkatan laju disolusi tersebut disebabkan karena padatan 1:1 membentuk campuran eutektik.
Indra et al.
Kokristalisasi Aspirin dan A Journal of Pharmacopolium.
Vol.
No.
Desember 2021 .
DAFTAR PUSTAKA