Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal Volume 6.
, 2024,72-85 ________________________________________________________________ Studi In Silico Senyawa Bioaktif pada Dan Yakon (Smallanthus sonchifoliu.
Kayu Secang (Caesalpinia sappan L.
Daun Salam (Syzygium polyanthu.
Sebagai Antidiabetes Mekanisme Kerja Inhibitor SGLT-2 Andri Prasetiyo1*.
Esti Mumpuni1.
Sekar Harsti Rahmadhani1.
Saeful Amin2 1Fakultas Farmasi.
Universitas Pancasila.
Jl.
Lenteng Agung Raya No.
RT.
1/RW.
Srengseng Sawah.
Jagakarsa.
South Jakarta.
Jakarta.
Indonesia.
2Program Studi Farmasi.
Fakultas Farmasi.
Universitas Bakti Tunas Husada.
Jl.
Letjen Mashudi No.
20 Tasikmalaya Jawa Barat.
Indonesia Corresponding author: andriprasetiyo@univpancasila.
Received: 15 June 2024.
Accepted:20 August 2024 Abstract: Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by hyperglycemia in which the pancreas does not produce enough insulin or the body cannot use insulin effectively.
Yacon leaves, secang wood and salam leaves have anti-diabetic potential, but it is not yet known which specific compounds are involved in the mechanism of SGLT-2 inhibitors.
This study aims to analyze the potential of bioactive compounds in yakon leaves, secang wood, and salam leaves to inhibit the SGLT-2 enzyme in silico.
Data on active compounds were obtained from the PubChem page.
Crystals of human SGLT2-MAP17 complex structures bound with empagliflozin in the occluded conformation were obtained from Protein Data Bank with codes 7VSI.
Molecular docking using Molegro Virtual Docker and molecular dynamic simulation using YASARA Dynamics.
The molecular docking results obtained eight compounds with a rerank score value that is more negative than the comparison compound .
mpagliflozin and canagliflozi.
Visualization results show that the amino acid residues that play an important role are PHE 98 and VAL 157.
The results of molecular dynamics show that the ligand complex has the best bond stability and is more stable than other test ligands.
A stable compound, namely 3,4-Dicaffeoyquinic acid, was Keywords: Diabetes Mellitus.
SGLT-2 inhibitor.
Molecular docking, molecular dynamic Abstrak: Diabetes melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia dimana pankreas tidak memproduksi cukup insulin atau tubuh tidak dapat menggunakan insulin secara efektif.
Daun yakon, kayu secang dan daun salam memiliki potensi sebagai antidiabetes, namun belum diketahui senyawa spesifik mana yang terlibat dalam mekanisme sebagai penghambat SGLT-2.
Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis potensi senyawa bioaktif yang terkandung dalam daun yakon, kayu secang dan daun salam dalam menghambat enzim SGLT-2 secara in silico.
Data senyawa aktif didapatkan dari laman PubChem.
Kristal struktur dari Structure of human SGLT2-MAP17 complex bound with empagliflozin didapatkan dari Protein Data Bank dengan PDB ID: 7VSI.
Molecular docking menggunakan Molegro Virtual Docker dan simulasi molecular dynamic menggunakan YASARA Dynamics.
Hasil molecular docking didapatkan 3 senyawa memiliki nilai rerank score lebih negative dari senyawa pembanding .
Hasil visualisasi menunjukan residu asam amino yang berperan penting ialah PHE 98 dan VAL 157.
Hasil molecular dynamics menunjukan kompleks ligan 3,4Dicaffeoyquinic acid memiliki kestabilan ikatan paling baik dan stabil dari ligan uji lainnya.
Dihasilkan senyawa yang stabil, yaitu 3,4-Dicaffeoyquinic acid.
Kata kunci: Diabetes Mellitus.
Penghambat SGLT-2.
Molecular docking.
Molecular Dynamic DOI: 10.
15408/pbsj.
PENDAHULUAN
Diabetes melitus merupakan kelainan metabolisme oleh tubuh (Yulianti et al.
, 2.
Pasien didiagnosis yang ditandai dengan peningkatan kadar gula darah menderita diabetes melitus (DM) jika kadar glukosa akibat produksi insulin yang tidak mencukupi oleh darah puasa melebihi 126 mg/dL atau kadar glukosa pankreas atau penggunaan insulin yang tidak efektif darah langsung melebihi 200 mg/dL (Soelistijo, 73 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al Data terkini International Diabetes Federation golongan SGLT-2 juga diakui kemanjurannya dalam (IDF) dalam Atlas edisi ke-10 mengungkapkan bahwa mendorong penurunan berat badan dan menurunkan sekitar 537 juta orang dewasa berusia antara 20 dan tekanan darah pada penderita diabetes melitus, hal 79 tahun terkena diabetes.
Diperkirakan angka ini tersebut dapat mengurangi potensi obesitas pada akan meningkat menjadi 700 juta pada tahun 2045.
OAD golongan penghambat SGLT-2 ini Angka meningkat menjadi 783 juta.
Di Asia Tenggara, samping tersebut yang biasanya dihindari pada jumlah orang yang meninggal karena diabetes penderita DM, contoh OAD yang menimbulkan risiko berjumlah 6,7 juta orang, dengan Indonesia memiliki tingkat kejadian tertinggi sebesar 10,6%.
Indonesia glinid, dan terapi insulin (Nazli et al.
, 2.
Namun menempati posisi kelima di antara sepuluh negara dari beberapa manfaat atau kelebihan yang telah kita dengan prevalensi individu terdampak tertinggi, yakni ketahui dari mengkonsumsi OAD golongan SGLT2, berjumlah 19,5 juta orang (Alberti, 1.
terdapat beberapa kekurangan atau kerugian yang mungkin terjadi, seperti poliuria, peningkatan LDL Strategi awal pengobatan DM selalu dimulai dengan dan hipotensi (Feingold, 2.
intervensi nonfarmakologis, seperti pengaturan pola makan, khususnya berfokus pada pengendalian berat Penelitian sebelumnya dilakukan terhadap beberapa badan pada pasien yang kelebihan berat badan atau ekstrak uji secara in-vitro ataupun invivo diketahui Terapi farmakologis dengan pemberian obat bahwa beberapa tanaman telah ditemukan efektif antidiabetik oral (OAD) dan atau insulin.
OAD
menurunkan kadar glukosa lebih dari 60% dalam memiliki beberapa cara kerja, antara lain: .
Pemacu penelitian laboratorium.
Misalnya saja, ekstrak etanol sekresi insulin, seperti sulfonilurea dan glinid.
daun yakon (Smallanthus sonchifoliu.
menurunkan Peningkat sensitivitas terhadap insulin, contohnya .
Penghambat -glukosidase, contohnya meningkatkan insulin sebesar 49,30%.
Studi tersebut .
Penghambat enzim Dipeptil Peptidase-4, menemukan penurunan kadar glukosa pada tikus dari contoh salah satu obatnya ialah sitaglipitin.
400 mg/dL menjadi 100 mg/dL, serta peningkatan Penghambat enzim ko-transporter 2 Natrium Glukosa kadar insulin pada tikus diabetes dari 25 pmol/L (SGLT.
, 63,39% menjadi 30 pmol/L.
Hal ini dicapai melalui aksi enzim
OAD
-glukosidase, menghasilkan nilai IC50 sebesar 1,30 A diberikan sesuai dengan kadar HbA1C penderita.
0,04 g/mL (Elawati & Yuanita, 2.
Semakin tinggi kadar HbA1C penderita, maka pada penelitian sebelumnya dilakukan uji in-vivo semakin banyak kombinasi OAD yang dikonsumsi terhadap ekstrak etanol kayu secang (Caesalpinia serta insulin yang digunakan (Soelistijo, 2.
sapan L.
) Berbeda dengan penelitian sebelumnya.
Pemberian peneliti melakukan percobaan in vivo pada ekstrak SGLT-2 adalah obat baru yang digunakan untuk etanol kayu secang (Caesalpinia sapan L.
) (Dwi, mengurangi kadar glukosa darah pada individu dengan diabetes melitus tipe 2.
Penghambat SGLT2 mengurangi reabsorpsi glukosa di tubulus sehingga Pada meningkatkan ekskresi glukosa oleh ginjal dan polyanthu.
, senyawa polar pada fraksi air daun akibatnya menurunkan dapat glukosa darah.
Selain salam dipisahkan dari ekstrak etanol 96% daun salam perannya sebagai obat antidiabetik oral (OAD), obat (Syzygium 74 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
menggunakan kromatografi, kemudian senyawa hasil -glukosidase.
menunjukkan efek penghambatan terhadap enzim glukosidase, dengan nilai IC50 sebesar 21,54 ppm (Galicia-Garcia et al.
, 2.
Ketiga tanaman tersebut telah terbukti memiliki aktivitas sebagai antidiabetes dengan mekanisme kerja penghambat -glukosidase, tetapi belum diketahui apakah ketiga tanaman tersebut BAHAN DAN METODE
1 BAHAN
Penelitian menunjukkan bahwa molekul kimia stigmasterol yang Prasetiyo et al mekanisme kerja penghambat SGLT-2.
Berdasarkan hal tersebut, perlu dilakukan penelitian untuk mencari Reseptor target diunduh dari Protein Data Bank (PDB), yaitu Structure of human SGLT2-MAP17 complex bound with empagliflozin (PDB ID: 7VSI dengan resolusi 2.
95yI).
Bahan dari ligan uji dan ligan pembanding didapatkan dari mengunduh senyawa .
ttps://pubchem.
gov/).
PubChem Diperoleh senyawa uji yang didapat dari hasil penelusuran empagliflozin dan canagliflozin.
2 ALAT
lebih luas mengenai senyawa kimia yang berpotensi dalam menghambat SGLT-2 secara in-silico dan mendapatkan OAD golongan penghambat enzim SGLT-2 dengan harga yang relatif murah melalui aktivitas senyawa aktif dari ketiga bahan alam Salah satu metode yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi/menseleksi potensi senyawa baru sebagai calon obat secara komputerisasi yaitu metode in-silico melalui virtual screening dengan molecular docking menggunakan software Molegro Virtual Docker.
Peralatan computer yang digunakan pada studi ini antara lain Microsoft Windows 10 Pro 64-bit operation system dengan prosesor IntelA CoreEa i5 9400 CPU @ 2.
90GHz 2.
90 GHz, memori 16 GB DDR3, grafis NVIDIA GTX 1660 dan Acer Swift 3 Windows 11 Home Single Language 64-bit.
IntelA CoreEa i5-1240P prosesor Dodeca-core 1.
70 GHz.
IntelA IrisA Xe Graphics memori berbagi 35.
") QHD .
0 x 1.
16:9 60Hz 16GB.
LPDDR4X, 512GB SSD.
Software Molegro Virtual Docker 6.
ChemDraw.
YASARA Dynamics dan Penggunaan metode in silico ini cenderung lebih murah dan mudah karena tidak menggunakan peralatan laboratorium dan hewan coba.
Prinsip penelitian ini adalah dengan memprediksi apakah website Protein Data Bank .
ttps://w.
org/), pkCSM .
ttps://bioswissig.
au/pkcsm/).
SwissADME .
ttp://w.
ch/).
PubChem .
ttps://pubchem.
gov/).
suatu senyawa baru sebagai calon obat dapat berikatan secara selektif dengan reseptor dengan penambatan molekul menggunakan program Molegro Virtual Docker dan Molecular Dynamic dalam mendesain obat, dimana ligan atau obat yang akan berikatan dengan protein target (Ferreira et al.
, 2.
Proyteyin yang digunakan adalah reyseyptoyr eynzim yang diseybut soydium glucoysey coy-transpoyrteyr 2 (SGLT-.
, yang beyrfungsi meynghambat reyabsoyrpsi glukoysa di ginjal.
3 METODE
Pemilihan Protein Target Peyneylitian ini dilakukan deyngan meylakukan doycking antara suatu proyteyin deyngan ligan, deyngan struktur proyteyin yang dipeyroyleyh dari weybsitey Proyteyin Data Bank.
Meylalui weybsitey PDB, infoyrmasi meyngeynai struktur proyteyin didapatkan beyrdasarkan jurnal yang teyrteyra deyngan peyncarian koydey PDB eynzim seybagai reyseyptoyr SGLT-2 untuk doycking pada peyneylitian.
Pemilihan protein dengan kriteria resolusi <3yI, tidak 75 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al teyrjadi mutasi dari asam aminoy peynyusun reyseyptoyr 53yI.
Z: 52.
Algoyritma yang digunakan untuk teyrseybut, seyhingga tidak teyrjadi gangguan ikatan keytika meylakukan proyseys moyleycular doycking deyngan seynyawa uji.
Seylain Oyptimizeyr dan PLANTS Scoyrey digunakan seybagai itu proyteyin yang digunakan meymiliki nativey ligand scoyring functioyn.
Pada tahap ini, hasil doycking dapat yang sama deyngan seynyawa peymbanding atau oybat dieyvaluasi deyngan meymeyriksa nilai reyrank scoyrey antidiabeyteys meykanismey SGLT-2 yang sudah ada yaitu antara ligan uji dan ligan peymbanding.
Reyrank scoyrey empagliflozin (Praseytiyoy eyt al.
, 2.
adalah ukuran kuantitatif yang meywakili jumlah moyleycular doycking.
Moyldoyck eyneyrgi ikatan yang dibutuhkan untuk meymbangun Preparasi Senyawa Uji dan Senyawa Pembanding Canoynical SMILEyS dari seynyawa uji dan peymbanding disalin dari weybsitey PubCheym, lalu diteympeylkan key dalam CheymDraw.
Dilakukan minimisasi deyngan meynjalankan coymmand AuMinimizey eyneyrgyAy hal ini meyndapatkan isoymeyr geyoymeytri seynyawa deyngan eyneyrgi paling minimum, keymudian filey seytiap seynyawa disimpan dalam foyrmat SYBYL2 .
koyneyksi deyngan reyseyptoyr.
Oyleyh kareyna itu, nilai reyrank score dapat digunakan untuk meyramalkan aktivitas suatu moyleykul.
Nilai reyrank scoyrey neygatif yang leybih beysar dibandingkan deyngan nilai native ligand dan moyleykul reyfeyreynsi meynunjukkan adanya hubungan yang leybih kuat dan stabil antara ligan dan reyseyptoyr.
Artinya afinitas ikatan ligan uji leybih baik dan diartikan seynyawa beyrsifat aktif kareyna mudah beyrikatan deyngan hanya meymbutuhkan seydikit eyneyrgi untuk beyrikatan deyngan reyseyptoyr.
(Praseytiyoy eyt al.
Validasi Internal Validasi meytoydey doycking deyngan meylakukan doycking keymbali struktur kristal dari Structurey oyf human SGLT2-MAP17 coympleyx boyund with eympaglifloyzin (PDB ID: 7VSI).
Validasi inteyrnal dilakukan meynggunakan soyftwarey Moyleygroy Virtual Doyckeyr.
Poysey maksimal dalam proyseys validasi inteyrnal adalah 5 deyngan 10 kali reyplikasi dan dijalankan deyngan 12 koymbinasi dari 4 scoyring functioyn dan 3 algoyritma.
Tujuan dilakukan validasi inteyrnal adalah untuk meyncari proytoykoyl doycking yang seysuai.
Validasi Prediksi ADMET Dilakukan preydiksi proyfil farmakoykineytik toyksisitas dari seynyawa teyrbaik.
Canoynical SMILEyS dari seytiap seynyawa disalin dari weybpubchem .
ttps://pubchem.
pkCSM .
ttps://bioyswissig.
au/pkcsm/),SwissADM Ey .
ttp://w.
ch/).
ProyToyx .
ttps://tox.
de/protox3/).
inteyrnal dikatakan beyrhasil jika nilai RMSD dibawah 2 yI (Siswantoy eyt al.
, 2.
Simulasi Molecular Dynamic Simulasi dinamika moyleykular dilakukan meynggunakan Molecular Docking peyrangkat lunak YASARA Dynamics.
Langkah yang Moyleycular doycking dilakukan teyrhadap 64 ligan uji dileywati antara lain peyrsiapan dan proyduksi.
Peymilihan daun yakoyn, kayu seycang dan daun salam, ligan peyrangkat lunak Yasara dynamics deyngan alasan peymbanding peyrangkat teyrseybut mudah digunakan kareyna dapat meynggunakan soyftwarey Moyleygroy Virtual Doyckeyr (PDB beyrbasis windoyw (Oyzvoyldik eyt al.
, 2.
Script ID: 7VSI, resolusi 2.
95yI) dengan protocol docking deyfault dimoydifikasi deyngan meynyeysuaikan beybeyrapa yang valid.
Binding sitey aktif didapatkan dari hasil variabeyl, yaitu suhu seybeysar 310 K, pH fisioyloygis validasi inteyrnal deyngan nilai axis X: 41.
Y: - seybeysar 7.
Diatur juga koynseyntrasi ioyn seybagai fraksi .
76 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al masa, yaitu NaCl 0.
Keymudian diatur durasi deyngan meynjalankan peyrintah AuPlay macroyAy.
Analisis simulasi moyleycular dynamic, yaitu 5000 ps .
RMSD dapat dilakukan deyngan meynjalankan peyrintah Simulasi md_analyzey.
Analisis RMSF dapat dilakukan moyleycular meynggunakan foyrceyfieyld AMBEyR14 dan peynyimpanan snapshoyt deyngan md_analyzeyreys.
seytiap 100 ps.
Running proyteyin yang akan diMD
HASIL DAN PEMBAHASAN
Validasi Internal Molecular Docking Validasi inteyrnal dilakukan deyngan meylakukan rey- Molecular docking dilakukan terhadap 64 seynyawa doycking nativey ligand teyrhadap proyteyin targeyt senyawa uji dalam daun yakon, kayu secang, dan teyrpilih, yaitu struktur human SGLT2-MAP17 daun salam beserta empagliflozin .
igan standa.
coympleyx boyund with eympaglifloyzin (PDB ID:
7VSI) meynggunakan 12 koymbinasi dari algoyritma Optimizer dan scoring dan scoyring functioyn.
RMSD (Root Mean Square Berdasarkan hasil molecular docking, didapatkan Deviatio.
meynjadi parameyteyr paling umum untuk Dicaffeyoyylquinic acid, 1,3-Oy-Dicaffeyoyylquinic acid mengukur kemiripan superimpose koordinat secara dan 1-Kestose memiliki nilai rerank score paling atomik (Kufareyva & Abagyan, 2.
Keberhasilan negatif dibandingkan dengan rerank score.
Rerank redocking dilihat dari nilai RMSD.
Nilai RMSD yang baik adalah dibawah 2yI dibandingkan deyngan mengestimasi pengikatan ligan, dimana semakin struktur kristalografi.
Nilai RMSD dari native ligand negatif nilainya maka affinitasnya semakin tinggi dan (PDB ID: 7VSI) menunjukkan dibawah 2yI untuk 12 diprediksi memiliki potensi aktivitas yang lebih baik kombinasi scoring function dan algoritma.
Hal itu (Prasetiyo et all, 2.
Berdasarkan rerank score, menunjukkan bahwa 12 protocol docking tersebut bisa memposisikan 7R3 inhibitor pada 7R3 binding Kombinasi algoritma Moldock Optimizer dan (Tabel .
Interaksi ikatan komplek residu asam PLANTS Score menghasilkan nilai RMSD yang paling negatif, maka dengan itu kombinasi algoritma docking, ditunjukkan pada Gambar 1.
Interaksi yang MolDock Optimizer dan scoring function PLANTS terjadi pada setiap ligan melibatkan residu asam Score dipilih sebagai protocol docking (Tabel .
amino pada area binding site yang kemudian akan Moldcok function PLANT Score.
protein-ligan Tabel 1: Royoyt-Meyan-Squarey Deyviatioyn dari Proyteyin Data Bank Koydey 7VSI Algorithm MolDock Optimizer .
I) MolDock SE .
I) Iterated Simplex .
I) MolDock Score MolDock Score (GRID) PLANTS Score PLANTS Score (GRID) Scoring Function Keterangan: * Protokol docking terpilih 77 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al Tabel 2.
Reysidu asam aminoy koympleyks-ligan No.
Senyawa Rerank score (Kcal/mo.
Eympaglifloyzin Residu asam amino SEyR 287 .
,04 yI).
PHEy 98 .
,53 yI).
GLN 457 .
,10 yI).
TRP 291 .
,25 yI).
ASN 75 .
,33 yI) SEyR 287 .
,52 yI).
PHEy 98 .
,74 yI).
GLN 457 .
,06 3,5-Dicaffeyoyylquinic acid yI).
ASN 75 .
,99 yI).
GLY 79 .
,17 yI).
ASP 158 .
,90 yI) 1,3-Oy-Dicaffeyoyylquinic acid GLN 457 .
,05 yI).
TRP 291 .
,73 yI).
ASP 273 .
,03 yI).
TYR 526 .
,50 yI) SEyR 287 .
,70 yI).
PHEy 98 .
,42 yI).
GLN 457 .
,04 1-Keystoysey yI).
TRP 291 .
,95 yI).
THR 153 .
,06 yI).
GLY 79 .
,17 yI) SEyR 287 .
,07 yI).
GLN 457 .
,73 yI).
TRP 291 3,4-Dicaffeyoyylquinic acid .
,35 yI).
ASN 75 .
,93 yI).
GLU 99 .
,88 yI).
GLY 79 .
05 yI).
Gambar 1.
Inteyraksi Ikatan Residu asam amino 7VSI Empagliflozin Gambar 2.
Inteyraksi Ikatan Residu asam amino 7VSI dan 4,5-DCQA 78 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Gambar 3.
Inteyraksi Ikatan Residu 7VSI dan 1,3-O-DCQA Gambar 4.
Inteyraksi Ikatan Residu 7VSI dan 1-Kestose Gambar 5.
Inteyraksi Ikatan Residu 7VSI dan 3,4-DCQA Prasetiyo et al c.
Prediksi ADMET Proyfil farmakoykineytik seypeyrti absoyrpsi, distribusi, dan keylarutan yang baik adalah meymiliki loyg P seydang meytaboylismey, eykskreysi dan toyksisitas dari seynyawa .
< loyg P < .
Nilai log P senyawa 1,3-Oy-DCQA, teyrbaik dapat dipreydiksi meynggunakan weybseyrveyr 3,4-DCQA dan 3,5-DCQA diprediksi antara 0.
pkCSM, deyngan 78, sehingga ketiga senyawa tersebut diprediksi meymasukkan canoynical SMILEyS dari seynyawa uji.
memiliki kelarutan dalam lemak yang baik.
Untuk Meyngeytahui proyfil farmakoykineytika seyrta toyksisitas nilai log P senyawa 1 kestose diprediksi memiliki seynyawa uji beyrguna untuk meympreydiksi sifat 72, sehingga diprediksi memiliki kelarutan farmakoyloygis dan toyksikoyloygi kandidat oybat, teyrutama dalam lemak yang buruk.
SwissADMEy.
ProyTOyx-II pada tahap praklinis.
Proyfil absoyrpsi seynyawa dipreydiksi dari nilai keylarutan seynyawa dalam air.
Hasil preydiksi % HIA pada seynyawa uji 1,3-Oy-DCQA lipoyfilisitas .
eylarutan seynyawa dalam leyma.
dan dan 3,5-DCQA meymiliki nilai 30.
305 dan 44.
peyrseyntasey human inteystinal absoyrptioyn (HIA) (Tabel sedangkan 1-Keystoysey dan 3,4-DCQA memiliki nilai 0 037 %.
Panduan umum % HIA < 30% maka absoyrpsi seynyawa dalam usus manusia yang kurang Keylarutan seynyawa dipreydiksi Atas dasar hal tersebut 1-Kestose dan 3,4- meynggunakan weyb SwissADMEy.
Jika nilai keylarutan DCQA memiliki absorpsi dalam usus yang kurang seynyawa oybat dalam air reyndah, maka keylarutan di dalam cairan luar seyl juga akan beyrkurang, seydangkan keylarutan seynyawa dalam cairan luar seyl beyrhubungan Proyfil distribusi dapat diamati deyngan meymeyriksa deyngan proyseys transpoyr oybat key reyseyptoyr.
Hal ini akan VDss Voylumey Distributioyn at steyady statey (VDs.
, meynyeybabkan aktivitas bioyloygis meynurun (Eycheyveyrrya peyrmeyabilitas Blood Brain Barrier .
, dan eyt al.
, 2.
Dalam skala SwissADMEy, seynyawa peyngukuran fraksi tak teyrikat (Table .
Voylumey deyngan nilai kurang dari -6 maka keylarutannya airnya Distribusi adalah voylumey koynseyptual yang meyncirikan adalah buruk.
Nilai keylarutan dalam air untuk 4 keyseyluruhan jumlah suatu oybat yang teyrseybar seycara seynyawa uji dipeyrkirakan, yaitu -1.
111 hingga 2.
meyrata untuk meyncapai koynseyntrasi seytara seypeyrti Sehingga ketiga senyawa tersebut memiliki kelarutan dalam plasma darah.
Keytika nilai VD meyningkat, dalam air yang baik.
distribusi oybat leybih beysar di jaringan dibandingkan deyngan plasma.
VDss teyrgoyloyng reyndah jika kurang Lipoyfilisitas keylarutan meyrupakan leymak dari 0,6 L/kg, seydang jika antara 0,6 dan 5 L/kg, meympeyngaruhi tinggi jika beyrkisar antara 5 hingga 100 L/kg, dan peynyeyrapan oybat key dalam meymbran bioyloygis.
sangat tinggi jika meyleybihi 100 L/kg.
Keyhadiran Absoyrpsi bioyloygis kateygoyri nilai dapat diamati pada tabeyl 4 untuk beyrbanding lurus deyngan keylarutan dalam leymak, banyak zat.
Senyawa 1,3-Oy-DCQA, 3,4 DCQA, artinya seymakin tinggi keylarutan dalam leymak maka 1Kestose dan 3,5 DCQA meynunjukkan nilai VDss deyrajat peynyeyrapannya seymakin beysar.
Jika absoyrpsi yang beyrkisar antara Ae 0,248 hingga 6-5 L/Kg.
Hal ini makin tinggi maka akan meynyeybabkan aktivitas menunjukkan bahwa seynyawa teyrseybut teyrmasuk bioyloygis yang leybih tinggi.
Panduan umum untuk dalam keyloympoyk seydang ditinjau dari nilai Vdssnya.
oybat meymbran bioyavailabilitas oyral yang baik maka peyrmeyabilitas 80 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al Tabel 4.
Proyfil Distribusi Seynyawa Uji No.
Senyawa Uji VDss .
og mol L/k.
Fraction unbound
b permeability 1,3-Oy-DCQA 1-Keystoysey
3,4-DCQA
3,5-DCQA
Keymampuan oybat untuk meyleywati sawar darah oytak Oy-DCQA, 1-keystoysey, dan 3,5-DCQA yang akan (Bloyoyd Brain Barriey.
meyrupakan faktoyr peynting yang meynjalani dinamika moyleykuleyr tidak beyrdampak atau harus dipeyrhitungkan untuk meyngurangi eyfeyk samping meynghambat aktivitas sitoykroym CYP2D6.
Oyleyh dan toyksisitas, atau untuk meyningkatkan eyfeyktivitas kareyna itu, dapat disimpulkan bahwa seynyawa oybat yang meymbeyrikan eyfeyk farmakoyloygisnya di oytak.
turunan teyrseybut keymungkinan beysar akan meyngalami Peyrmeyabilitas sawar oytak-darah diukur pada moydeyl meytaboylismey.
meylalui aksi eynzim P450 (Tabel .
heywan hidup meynggunakan loygBB, yang meywakili hubungan loygaritmik antara koynseyntrasi di oytak dan Proyseys eykskreysi seynyawa dapat dipreydiksi deyngan koynseyntrasi di plasma.
Suatu moyleykul dianggap peyngukuran toytal klireyns.
Toytal kireyns meyrupakan meymiliki peyrmeyabilitas tinggi meylintasi sawar darah- koymbinasi heypatic cleyarancey .
eytaboylismey di hati oytak .
anpa meynimbulkan eyfeyk sampin.
jika nilai loyg dan eympeyd.
dan reynal cleyarancey.
Klireyns toytal dapat BB > 0,3.
Seybaliknya, suatu seynyawa dianggap digunakan untuk meympeyrkirakan eykskreysi suatu zat.
meymiliki distribusi yang buruk meylintasi sawar darah Toytal Kireyns adalah hasil dari peymbeyrsihan hati, yang oytak jika nilai loyg BB < -1.
Beyrdasarkan tabeyl, 4 meylibatkan meytaboylismey zat di hati dan eyliminasinya seynyawa meymiliki nilai -1.
469 sampai -2.
08, yang meylalui eympeydu, dan peymbeyrsihan ginjal, yang beyrarti seynyawa teyrseybut tidak dapat meylintasi sawar meylibatkan eyliminasi zat meylalui ginjal.
Klireyns toytal Sitoykroym P450 adalah eynzim hati yang peynting beyrhubungan langsung deyngan bioyavailabilitas oybat dalam tubuh.
Eynzim sitoykroym P450 meyngkatalisis dan digunakan untuk meyneyntukan doysis teypat yang oyksidasi xeynoybioytik, yang meynyeybabkan koynveyrsi dipeyrlukan untuk meyncapai koynseyntrasi stabil.
Istilah moyleykul farmakoyloygis meynjadi beyntuk yang tidak "klireyns toytal" digunakan untuk meynggambarkan yceypatan suatu zat dikeyluarkan dari tubuh.
Dianggap seynyawa untuk meynghambat sitoykroym P450 sangatlah reyndah jika <2 mL/min/Kg, sedang jika 2-15 peynting.
Keyeympat seynyawa uji yaitu 4,5-DCQA, 1,3- mL/min/Kg, tinggi jika 15-20 mL/min/Kg, dan sangat seycara bioyloygis.
Meyngeyvaluasi Tabel 5.
Profil Metabolisme Senyawa Uji
Senyawa uji
Substrat
Inhibitor
Substrat
Inhibitor
Inhibitor
Inhibitor
CYP2D6
CYP2D6
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
1,3-O-DCQA
Yes
1-Kestose 3,4-DCQA Yes
3,5-DCQA
Yes 81 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al Tabel 6.
Profil Ekskresi Senyawa Uji No.
Senyawa Uji Klirens total .
l/min/k.
1,3-Oy-DCQA 1-Keystoysey
3,4-DCQA
3,5-DCQA
tinggi jika >20 mL/min/Kg.
Beyrdasarkan hasil pada keyrusakan fungsi hati.
Suatu seynyawa digoyloyngkan data tabeyl 6, tiga senyawa 1,3-Oy-DCQA, 3,4-DCQA, heypatoytoyksik jika meymiliki minimal satu keyjadian 3,5-DCQA memiliki nilai klirens total 0.
8790- 0.
patoyloygi atau fisioyloygis beyrkaitan deyngan gangguan mL/min/Kg sehingga senyawa tersebut paling lama fungsi hati.
Pada peyneylitian ini adapun 4 seynyawa uji, 1-kestose yaitu 4,5-DCQA, 1,3-Oy-DCQA, 1-keystoysey, dan 3,5- memiliki nilai klirens total 36.
4754 mL/min/Kg DCQA yang akan dilakukan moyleycular dynamic tidak sehingga 1-kestose paling cepat dieksreksikan dari beyrsifat heypatoytoyksik.
Jika teyrdapat seynyawa yang beyrsifat heypatoytoyksik, hal ini dapat diatasi deyngan meymoydifikasi struktur seynyawa teyrseybut.
Moydifikasi Nilai LD50 meyrupakan peyngukuran standar toyksisitas struktur seynyawa dapat dilakukan deyngan meyngganti akut yang digunakan untuk meynilai toyksisitas reylatif gugus-gugus teyrteyntu yang beyrsifat toyksik teyrhadap dari suatu seynyawa.
LD50 adalah jumlah seynyawa (Tabel .
yang dibeyrikan yang dapat meynyeybabkan keymatian 50% keyloympoyk heywan coyba (Pireys eyt al.
, 2.
Molecular Dynamic Beyrdasarkan Peyraturan Badan Peyngawas Oybat dan Makanan Reypublik Indoyneysia Noy.
7 Tahun 2014, nilai Simulasi LD50 dibagi meynjadi 6 kateygoyri yaitu sangat toyksik meynggunakan (< 1 mg/k.
, toyksik .
-50 mg/k.
, toyksik seydang .
- Moyleycular 500 mg/k.
, toyksik ringan .
-5000 mg/k.
, praktis koymputasi yang meylacak peyrgeyrakan makroymoyleykul yang beyrinteyraksi deyngan meynsimulasikan peyrgeyrakan meymbahayakan .
Dilihat dari tabeyl 7, seymua dinamis moyleykul.
Tujuan dilakukannya simulasi seynyawa uji meymiliki LD50 beyrkisar 1190 - 5000 moyleycular mg/Kg yang beyrarti seymua seynyawa meymiliki LD50 keystabilan inteyraksi proyteyin deyngan ligan dalam tingkat toyksik ringan.
Heypatoytoyksik adalah suatu koyndisi yang sangat mirip deyngan lingkungan keyadaan fisioyloygis tubuh manusia, dalam jangka waktu toyksik g/k.
meynginduksi moyleycular
YASARA
teyknik Tabel 7.
Profil Toksisitas Senyawa Uji No.
Nama Senyawa Uji LD50 .
g/k.
Hepatotoksik
1,3-Oy-DCQA Noy
1-Keystoysey
Noy
3,4-DCQA
Noy
3,5-DCQA
Noy peymoydeylan meymastikan 82 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al Royoyt Meyan Squarey Deyviatioyn atau akar aminoy seylama simulasi.
Nilai fluktuasi akar rata-rata kuadrat rata-rata deyviasi meyrupakan ukuran yang kuadrat (RMSF) dinilai untuk meyngukur variasi seyring digunakan dalam geyoymeytri 3 dimeynsi moyleykul inteyraksi antara ligan dan asam aminoy dalam eynzim untuk meymbandingkan peyrgeyseyran atau peyrubahan seylama koynfoyrmasi moyleykul.
Seycara
RMSF
Analisis RMSD meynggambarkan fleyksibilitas inteyraksi ligan deyngan peyrubahan reysidu asam aminoy.
Nilai maksimum reysidu asam proyteyin seylama simulasi seyhingga stabilitas struktur aminoy adalah 2.
5 yI.
Nilai RMSF < 2.
5yI meynunjukan proyteyin dan ligan dapat dikeytahui.
Nilai RMSD yang fleyksibilitas yang reyndah.
Fleyksibilitas teyrbatas reysidu leybih reyndah meynunjukkan koympleyks yang paling asam aminoy di areya situs aktif beyrkoyntribusi teyrhadap Nilai RMSD stabilitas inteyraksi deyngan bahan kimia uji.
Hal ini meynggambarkan teyrjadinya 3 yI meynandakan bahwa proyteyin stabil dan tidak meyngalami peyrubahan koynfoyrmasi kareyna atoym peynyusun reysidu yang signifikan.
RMSD dari ligan moyvey.
meynunjukkan peyrubahan poysisi minimal seylama simulasi dinamika moyleykul.
Koympleyks ligan 3,4-Dicaffeyoyylquinic acid dan 1keystoysey dikatakan stabil meyski di beybeyrapa waktu Pada gambar 3.
meyngilustrasikan adanya fluktuasi mengalami kenaikan nilai threyshoyld, tetapi tidak dalam inteyraksi antara ligan dan reysidu asam aminoy peyrnah meyleywati nilai threyshoyld.
Koympleyks ligan 1,3- dalam eynzim.
Reysidu asam aminoy peynting dalam Oy-Dicacffeyoyylquinic acid dikatakan stabil meyski di proyseys peyrleykatan deyngan ligan uji yang beyrinteyraksi beybeyrapa waktu meyleywati nilai threyshoyld, teytapi pada saat moyleycular dynamic adalah Glu244 meymiliki keymbali lagi nilainya di bawah nilai threyshoyld.
nilai RMSF diatas 4 yI yang mana nilai RMSF tidak Koympleyks ligan 3,5-Dicaffeyoyylquinic acid dinilai jauh beyrbeyda antara proyteyin koysoyng .
anpa native tidak stabil kareyna nilai RMSD ligan moyveynya teyrus ligan.
, proyteyin deyngan nativey ligand maupun meyningkat hingga akhir waktu simulasi.
Hal ini seynyawa uji hal ini meynandakan bahwa meymang meynunjukkan teyrseybut meyngalami proyteyin teyrseybut meynunjukkan nilai RMSF yang beysar peyleypasan ikatan deyngan proyteyin .
alam peyneylitian ini deyngan atau tanpa ligan.
Nilai fluktuasi akar rata-rata beyrarti ikatan deyngan eynzim Structurey oyf human kuadrat (RMSF) yang tinggi meynunjukkan tingkat SGLT2-MAP17 coympleyx boyund with eympaglifloyzi.
fleyksibilitas dan keytidakstabilan yang signifikan, seylama simulasi beyrlangsung.
Koympleyks ligan 3,4- reysidu meyngalami peyrubahan poysisi paling banyak Dicaffeyoyylquinic acid meynjadi yang paling stabil seylama simulasi dinamika.
Nilai royoyt meyan squarey deyngan reyrata nilai RMSD 1,90 yI, lalu diikuti oyleyh fluctuatioyn (RMSF) reysidu asam aminoy Ser 70 untuk koympleyks ligan 1-keystoysey.
Nilai RMSD yang keycil keytiga seynyawa uji kurang dari 2,5yI.
Inteyraksi meynandakan tidak teyrjadinya peyrubahan koynfoyrmasi koympleyks proyteyin-ligan dianggap leybih stabil bila nilai yang cukup beysar seylama simulasi beyrlangsung.
RMSF leybih reyndah.
Artinya, keytiga seynyawa stabil
RMSF
Fluctuatioyns, saat beyrinteyraksi deyngan reysidu asam aminoy SEyR 70.
meyngukur peyrbeydaan antara loykasi atoym dan struktur Jika dibandingkan deyngan nilai eympaglifloyzin dan reyfeyreynsi yang diteyntukan.
RMSF, atau fluktuasi akar canaglifloyzin, maka yang paling stabil, yaitu seynyawa rata-rata 3,5-Dicaffeyoyylquinic acid, 3,4-Dicaffeyoyylquinic acid.
Royoyt Meyan Squarey meyngacu peyrubahan koynfoyrmasi yang teyrjadi pada seytiap reysidu asam 1,3-Oy-Dicaffeyoyylquinic acid, dan 1-keystoysey.
83 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Gambar 2.
Peyrgeyrakan nilai RMSD koympleyk 1FK9-Ligan Gambar 3.
Peyrgeyrakan nilai RMSF koympleyk 1FK9-ligand Prasetiyo et al 84 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2024.
Vol.
Prasetiyo et al
KESIMPULAN
Berdasarkan analisis komputasi, senyawa 1,3-O- Dicaffeoylquinic senyawa yang stabil berinteraksi dengan enzim
3,4-
3,4-Dicaffeoylquinic Dicaffeoylquinic acid berpotensi sebagai SLGT-2 Sodium Senyawa 1,3-O-Dicaffeoylquinic acid dan menyebabkan hepatotoksik.
co-transporter-2
DAFTAR PUSTAKA